POLARISEUR MULTI-NOYAUX POUR L’IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE (IRM)

, par  Zoe

Remarquable pour son innocuité éprouvée auprès de plus de 400 millions de patients, l’IRM fournit in vivo des informations précises sur la morphologie et la fonction des organes humains ainsi que des critères pour le guidage et l’évaluation de thérapies personnalisées. Habituellement l’IRM se base sur la détection de l’aimantation des noyaux d’Hydrogène, présents en très grandes quantités dans le corps humain. Un enjeu majeur pour augmenter la spécificité de l’IRM est la détection d’autres noyaux utilisés comme traceurs physiologiques ou métaboliques. Une très grande sensibilité de détection est alors requise afin d’extraire du bruit les signaux produits par des concentrations très faibles de traceurs et suivre leur évolution dynamique et leur distribution dans le milieu vivant.

L’approche couramment utilisée pour pousser la sensibilité de l’IRM est d’utiliser des champs magnétiques élevés permettant d’augmenter proportionnellement l’aimantation des noyaux. Cependant les technologies actuelles, basées sur l’emploi d’aimants supraconducteurs, ne permettent pas des gains en sensibilité au-delà d’un ordre de grandeur et au détriment de coûts très élevés. Une alternative originale et prometteuse [1] est la préparation hors imageur de noyaux dits hyperpolarisés, qui offrent une augmentation spectaculaire en sensibilité allant jusqu’à cinq ordres de grandeur. Trois procédés distincts ont été explorés jusqu’à présent par les chercheurs pour transférer la polarisation d’états de spins ordonnés aux noyaux ciblés : la polarisation nucléaire dynamique (DNP) [2], la polarisation induite par couplage au para-hydrogène (PHIP) [3] ou par pompage optique (OP) [4]. Toutefois, chacune de ces méthodes souffre de limitations : équipement lourd et coûteux pour la DNP, limitation à un nombre restreint de molécules cibles pour PHIP, production limitée à de petites quantités de gaz nobles pour OP.

Ce projet de thèse vise le développement d’une quatrième approche d’hyperpolarisation encore très peu explorée mais plus radicale que les trois précédentes, dite de la Brute Force (BF) [5]. La polarisation des noyaux s’obtient alors par leur refroidissement à quelques dizaines de milli-Kelvin en présence d’un champ magnétique de préparation de plusieurs Tesla. Comparativement aux techniques précédentes, la BF peut être considérée comme universelle car elle est envisageable en toute innocuité (absence de toxicité lié à des traces de radicaux libres ou d’éléments alcalins propres à la DNP et à l’OP) et peut être appliquée à toute substance porteuse de spins nucléaires. Proposée théoriquement depuis de nombreuses années, elle devient particulièrement attractive aujourd’hui au regard des avancées récentes en cryotechnologie.

Ce projet interdisciplinaire se situe à l’intersection de la RMN biomédicale et de la physique des très basses températures. Il nécessite l’appréhension de la dynamique de spins nucléaires, tels que le xénon-129 et le carbone-13, combinés à des agents de relaxation, à très basse température et en présence d’un champ magnétique élevé. Un premier enjeu est d’atteindre des niveaux de polarisation très élevés en un temps raisonnable, malgré les conditions de froid poussé qui freinent la cinétique du processus. Un deuxième enjeu est de ramener l’échantillon à l’état de substance administrable à des êtres vivants, avant que l’état hyperpolarisé ne s’annihile sous les effets de relaxation à température ambiante et hors du champ magnétique de préparation. Le troisième enjeu est l’identification de noyaux et de substances (molécules d’intérêt biologique portant ces noyaux) les plus appropriés pour le marquage spécifique et quantitatif de processus physiologiques et métaboliques qui signalent l’apparition d’une maladie, son évolution, et sa réponse à un traitement thérapeutique. Un niveau et une durée de vie de l’état hyperpolarisé les plus élevés possibles sont essentiels pour permettre la détection de très faibles concentrations de traceurs (nanomoles) et leur évolution temporelle, en accord avec la signalétique biomoléculaire et les contraintes de biodistribution. Enfin, la mise en œuvre de séquences d’IRM dédiées est nécessaire pour localiser et caractériser l’état métabolique des traceurs avec un bénéfice optimal de leur hyperpolarisation.

Le programme de travail comprend la mise en œuvre d’un prototype de réfrigération « cryofree » (aucun consommable de fluide cryogénique), alimenté par un cryogénérateur 3 K de type Gifford McMahon. La section basse température du prototype sera basée sur un étage à dilution 3He/4He atteignant moins de 50 mK. Le prototype intègrera un aimant supraconducteur de quelques Tesla destiné à polariser des échantillons de quelques centimètres cubes. Plusieurs types d’échantillons, contenant notamment des noyaux de 19F, 129Xe et 13C combinés à des agents de relaxation, seront étudiés à l’aide d’un équipage RMN permettant des mesures de valeur limite d’aimantation et de cinétique de polarisation. Par exemple, les temps de relaxation RMN seront évalués pour un échantillon de glace de 129Xe en film mince de quelques couches atomiques, en présence ou non d’3He utilisé comme l’agent de relaxation ; une fois l’échantillon polarisé, l’ajout d’4He superfluide permettra de couper les chemins de relaxation spin/réseau induits par la présence de l’3He. On étudiera l’efficacité de ce type d’agent de relaxation à haute température et sous faible champ magnétique, afin de définir les conditions de stockage de l’échantillon hyperpolarisé. Par la suite, un dispositif de réchauffement et d’extraction de la substance hyperpolarisée, maintenu à température ambiante dans un champ magnétique de faible intensité, sera conçu afin de permettre l’administration de traceurs dans des objets-tests et dans des organismes vivants (modèles murins). L’évaluation des performances pourra être effectuée sur des équipements d’IRM à différents champs magnétiques (7 Tesla, 1.5 Tesla) disponibles dans le laboratoire et équipés pour l’acquisition multinoyaux.

1. Spence M. M., Rubin S. M., Dimitrov I. E., Ruiz E. J., Wemmer D. E., Pines A., Yao S. Q., Tian F., and Schultz P. G, ’Functionalized xenon as a biosensor’. PNAS 98 (19), 10654-10657 (2001).
2. Ardenkjaer-Larsen J. H., Fridlund B., Gram A., Hansson G., Hansson L., Lerche M. H., Servin R., Thaning M., and Golman K., “Increase in signal-to-noise ratio of > 10,000 times in liquid-state NMR”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (18), 10158-10163 (2003).
3. Golman K., Axelsson O., Johannesson H., Mansson S., Olofsson C., and Petersson J. S., ’Parahydrogen-induced polarization in imaging : Subsecond C-13 angiography.’ Magnetic Resonance in Medicine 46 (1), 1-5 (2001).
4. Goodson B. M., “Nuclear Magnetic Resonance of laser-polarized noble gases in molecules, materials, and organisms”. Journal of Magnetic Resonance 155 (2), 157-216 (2002).
5. Hirsch M. L., Kalechofsky N., Belzer A., Rosay M., and Kempf J. G., “Brute-Force Hyperpolarization for NMR and MRI”. Journal of the American Chemical Society 137 (26), 8428-8434 (2015).


contact : Zoe Mokhtari
contact : Luc Darrasse

Voir en ligne : ADUM

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